十多年前，我家鄉(xiāng)的花鳥市場上出現(xiàn)了一種不太起眼的“鉛筆魚”，它們只有兩三厘米長，紡錘形的身體側(cè)面是藍色或者紅色的，夾雜著亮黃條紋，著實有點兒像六棱鉛筆的配色。不過，我再一次看到它時，已經(jīng)是在大學實驗課上了，面前是熒光顯微鏡、熒光染料、培養(yǎng)皿中孵化三天后的斑馬魚，以及銅離子溶液。

和六棱鉛筆撞衫的斑馬魚。圖片：Johnny Jensen / imagequestmarine.com

斑馬魚Danio rerio無疑是現(xiàn)代生物學研究中最常用的模式生物之一。這一切都要追溯到20世紀70年代，美國俄勒岡大學的George Streisinger教授想要為新的研究方向挑選一種實驗對象——作為所謂的模式生物，這個物種必須容易飼養(yǎng)和繁殖，適合進行雜交等遺傳學操作；最重要的是，這得是一種脊椎動物，這樣才能還原出與人類疾病更相似的、有意義的性狀；身體結(jié)構(gòu)和生理過程又最好比已有的小白鼠要簡單一些，便于梳理正常的發(fā)育過程和病理反應。

一對斑馬魚。圖片：Brian Bevan / www.ardea.com

在俄勒岡州小城的寵物店里，水族愛好者Streisinger教授看中了斑馬魚。這種小小的熱帶魚屬于鯉形目鯉科，它們來自于萬里之遙的南亞次大陸。在那里，冰雪融水和印度洋季風帶來的降雨在喜馬拉雅山麓匯集，形成了恒河和布拉馬普特拉河，兩條大河在印度東部和孟加拉國注入孟加拉灣，斑馬魚就生活在這里水網(wǎng)縱橫的沖積平原上。它們偏愛水流緩慢的溪流、溝渠，甚至是種植稻米的水田，也能適應季風氣候帶來的冬夏氣溫變化。

斑馬魚主要活動在水體上層，食性廣泛。我自己也曾在一個小小的水草缸中養(yǎng)過兩條，除了對最普通的魚食狼吞虎咽之外，它們對掉進水中的各種小昆蟲也是來者不拒。在水族飼養(yǎng)中，適應力強、對水質(zhì)要求不高的斑馬魚常常被當作“闖缸魚”，成為建立物質(zhì)循環(huán)的“先鋒物種”。除此之外，成群飼養(yǎng)的斑馬魚性格溫和又活潑好動，喜愛聚在一起進行“群游”，整齊閃動的藍黃條紋十分養(yǎng)眼絢麗。皮實好養(yǎng)的斑馬魚，甚至在1976年跟著前蘇聯(lián)的“禮炮五號”空間站上過太空。

一養(yǎng)就是一大缸。圖片：Jean-Michel Labat / www.ardea.com

四月到八月，西南季風為次大陸帶來了豐沛的降水，這也是斑馬魚的繁殖季節(jié)。每天黎明時分，為雌性外激素而感到興奮的雄性斑馬魚開始三五成群地環(huán)繞在豐滿的雌性周圍求偶獻殷勤，配對成功的雄性會找到水草豐盈的沙質(zhì)水底，將泄殖腔孔與雌性相對，用抖動和性外激素的分泌來刺激對方排卵。在晨光初現(xiàn)的一個小時內(nèi)，這種配對可以多次發(fā)生，而雌魚每次可以排出5～20顆卵子，由雄性完成授精。假若溫度合適，滾落水底的受精卵兩三天內(nèi)就能孵化成3毫米長的幼體，從此獨立生活。一條雌魚一天就可以產(chǎn)下上百個后代，每條幼魚孵化后三個月內(nèi)就能達到性成熟。

斑馬魚的孵化過程。圖片：Ed Hendel / Wikipedia

不同于哺乳動物，剛孵化的小斑馬魚還帶著未吸收完全的卵黃，要發(fā)育一段時間它們才能把卵黃全部吸收掉。圖片：Nikita Tsyba in cooperation with Azamat Bashabayev

如前所說，類似這樣能吃能生的物種非常合適作為模式生物。在實驗室里，研究人員只需要把燈關(guān)上，讓挑選好的雄魚和雌魚在一個中間有隔板阻擋、下面有網(wǎng)格的缸中“互撩”一晚上，第二天來抽掉隔板，就可以分分鐘從網(wǎng)格下面收獲一堆掉落的受精卵。而更有利于研究的是，從胚胎到成體，斑馬魚都是半透明的，用來觀察組織和器官的發(fā)育真是再合適不過了。作為一種脊椎動物，斑馬魚的發(fā)育與我們?nèi)祟愅谕矗瑢τ诹私馊祟惖呐咛グl(fā)育幫助多多。

熒光染色后顯示出循環(huán)系統(tǒng)血管形態(tài)的斑馬魚幼體。圖片：NICHD / Flickr

1981年，Streisinger教授實現(xiàn)了斑馬魚的克隆，這種來自亞洲的小魚引起了生物學界的關(guān)注。俄勒岡大學的其他研究者也活躍在斑馬魚研究的前沿：你看這個胚胎它又大又圓，還透明，非常適合進行單細胞移植之類的顯微操作。借助于此，斑馬魚為人們揭示了脊椎動物胚胎的“發(fā)育圖式”，比如體軸的建成——圓圓的胚胎到底哪里是頭，哪里是尾巴，哪一面又是背部？透明的胚胎也為神經(jīng)發(fā)育的觀察提供了便利。

光學顯微鏡觀察到的斑馬魚視網(wǎng)膜發(fā)育過程。圖片：IchaJaroslav / Wikipedia

到了上世紀90年代，德國女科學家，后來的諾貝爾獎得主紐斯林-沃爾哈德（Christiane Nüsslein-Volhard）把目光從自己成果斐然的果蠅胚胎發(fā)育研究轉(zhuǎn)向了斑馬魚。在發(fā)育和遺傳學學研究早期，人們的思路常常是先找到自然產(chǎn)生的、形態(tài)發(fā)生變異的個體，再“反向”找到導致變異的基因，典型的例子如摩爾根通過對果蠅的白眼個體進行研究，確定了位于性染色體上的白眼基因。

而紐斯林-沃爾哈德領(lǐng)導了一項“正向”實驗——主動引導產(chǎn)生基因突變，看看會有什么形態(tài)上的變化。研究團隊在雄性斑馬魚的生殖細胞中誘導大量突變，然后與雌魚雜交篩選產(chǎn)生突變性狀的后代。這一次大規(guī)模的篩選得到了一千五百多個突變，一次性揭示了超過400個發(fā)育相關(guān)基因的作用。

1996年，《發(fā)育》雜志用一整期刊發(fā)了紐斯林-沃爾哈德等人在斑馬魚中的突變篩選研究。圖片：《發(fā)育》

斑馬魚胚胎的Pax2a基因原位雜交實驗，藍色部分顯示了基因在胚胎中表達發(fā)揮功能的區(qū)域。圖片：Despoina Chrysostomou / Wikipedia

在開頭說到的大學實驗課中，我和同學們也體驗了一次斑馬魚作為模式動物的便利。如同其他魚類一樣，斑馬魚的側(cè)線上分布著能夠探測機械刺激的毛細胞，用來感知水流和聲波。我們用特異性的染色劑標記了幼魚的側(cè)線毛細胞，然后就可以在熒光顯微鏡下直接觀察毛細胞的數(shù)量。接觸過銅離子后，幼魚毛細胞被部分破壞，但一天之后，大部分的毛細胞又會神奇地再生出來：雖然內(nèi)耳毛細胞難以獲取和觀察，但一個藥源性耳聾的斑馬魚模型在這個本科生實驗中，用幾個小小的培養(yǎng)皿就足以初步實現(xiàn)。

斑馬魚側(cè)線上有毛細胞的神經(jīng)丘。視頻：Faucherre A et al. / wiki commons

得益于這種強大的再生能力，斑馬魚現(xiàn)在還是再生醫(yī)學領(lǐng)域的寵兒。在合適的條件下，被切除魚鰭、神經(jīng)甚至心臟后，斑馬魚都能實現(xiàn)“無痕”再生，通過研究這里邊的分子機理，也許有一天能讓我們用類似的原理修復受到創(chuàng)傷或者病變的身體部位。相比較于果蠅、線蟲這些與我們八桿子打不著的物種來說，同屬脊椎動物的斑馬魚與人類有很多共通之處。

于是，研究者用斑馬魚成功地建立了很多人類疾病的“模型”——在斑馬魚中制造相似的病癥，然后研究其中的致病原理，或者篩選合適的藥物。生活在水中的斑馬魚尤其適合用來進行大規(guī)模的藥物或者毒理學篩選——既能大量飼養(yǎng)，給藥又簡單。

2013年，斑馬魚的全基因組測序完成。今天，我們已經(jīng)掌握了從轉(zhuǎn)基因顯微操作到CRISPR基因編輯等一系列研究技術(shù)。從喜馬拉雅山腳下走向世界秀氣小魚，正在科研前線為生物醫(yī)學的發(fā)展做出更多的貢獻。